Инхибитори на имунния контролно-пропусквателен пункт
Имунната система играе важна роля в предпазването ни от болести и изчистване на собствените нездрави клетки на тялото. T-клетките на имунната система притежават капацитет селективно да разпознават и убиват патогени или нездрави клетки, включително ракови клетки, чрез ръководене на координиран имунен отговор, включващ вродени и адаптивни отговори.
Много контролно-пропусквателни пунктове осигуряват това, имунната система да не разрушава погрешно здрави клетки по време на имунен отговор (процес известен като автоимунна реакция). Раковите кетки могат да използват тези имунни контролно-пропусквателни пунктове като начин да избегнат детекция от имунната система и елиминиране.
Чрез блокирането на протеини от имунния контролно-пропусквателен пункт, включително PD-1, PD-L1 и CTLA-4, чрез моноклонални антитела, имунната система може да преодолее способността на раковото заболяване да устоява на имунния отговор и стимулира собствените механизми на тялото да остане ефективно в борбата си с рака.
Какво е PD-1/PD-L1 пътят?
PD-1 (programmed cell death-1) рецепторът е експресиран на повърхността на активираните Т-клетки. Неговите лиганди, PD-L1 и PD-L2 са експресирани на повърхността на дендритни клетки и макрофаги. PD-1 и PD-L1/PD-L2 принадлежат на семейството на протеините на имунния контролно-пропусквателен пункт, които могат да действат като ко-инхибиторни фактори, които могат да спрат или ограничат развитието на T-клетъчен отговор. Взаимодействието на PD-1 с PD-L1 осигурява това имунната система да бъде активирана само в подходящите случаи, за да се минимизира възможността за хронично автоимунно възпаление.
Ролята на PD-1/PD-L1 при раково заболяване
При нормални условия, имунната система осъществява серия от стъпки, които водят до антираков имунен отговор и смърт на раковите клетки, известни като раков имунен цикъл:
- Туморните клетки произвеждат мутирани антигени, които се улавят от дендритни клетки.
- Дендритните клетки представят на Т-клетките туморните антигени и стимулират активацията на цитотоксични Т-клетки.
- Активираните Т-клетки се придвижват до тумора и инфилтрират туморната среда.
- Активираните Т-клетки разпознават и се свързват с раковите клетки
- Свързаните ефекторни Т-клетки освобождават цитотоксини, които индуцират апоптоза в таргетните ракови клетки
PD-1/PD-L1 пътят представлява адаптивен имунен съпротивителен механизъм, осъществяван от туморните клетки в отговор към ендогенната имунна анти-туморна активност. PD-L1 е свръхекспресиран върху туморните клетки и върху не-трансформирани клетки в туморната микросреда. PD-L1 експресиран върху туморните клетки се свързва с PD-1 рецептори върху активираните Т-клетки, което води до потискане на цитотоксичните Т-клетки. Тези дезактивирани Т-клетки остават потиснати в туморната микросреда.
Използване на PD-1/PD-L1 и имунотерапия
Моноклонални терапии с антитела срещу PD-1 и PD-L1 се използват рутинно включително:
- Nivolumab анти-PD-1 лекарство разработено от Bristol-Myers Squibb, което е одобрено за предварително третиран метастатичен меланом и плоскоклетъчен недребноклетъчен белодробен карцином.
- Pembrolizumab, разработен от Merck е одобрен за предварително третиран метастатичен меланом.
Налични са няколко други имунотерапевтични възможности в процес на употреба или разработка.
Комбинирана имунотерапия
Ефикасността на блокадата на имунния контролно –пропусквателен пункт с моноклонални антитела и лечение на рака е забележителна, но не всички пациенти отговарят на единична терапия. За да се подобри и разшири анти-туморната активност на потискането на имунния контролно-пропусквателен пункт, следващата стъпка е комбиниране на агенти със синергистичен механизъм на действие. Пример за това е успехът на комбиниране на PD-1/PD-L1 инхибиторна блокада с комплементарния инхибитор на контролно-пропусквателния пункт CTLA-4 при меланом и недребноклетъчен белодробен карцином.
Приемна Т-клетъчна терапия
Приемната Т-клетъчна терапия включва първо изолиране на тумор-специфични Т-клетки от пациенти и експанзията им ex vivo. Тези тумор-специфични Т-клетки могат да бъдат преляти на пациенти, за да се придаде на тяхната имунна система способността да надвие оставащите туморни клетки.
Т-клетки могат да бъдат събрани или от тумора на пациента (тумор-инфилтриращи лимфоцити, TILs) или от перфирена кръв (лимфоцити от периферна кръв, PBLs). Туморната специфичност трябва да се индуцира в PBLs или чрез антиген-специфична експанзия или чрез генетично инжинерство. След експанзия в култура, тумор-специфичните Т-клетки могат да се прелеят на раков пациент.
Друг вид приемна клетъчна терапия е CAR T-клетъчна терапия, при която Т-клетки се модифицират да експресират химерни антигенни рецпетори (CARs), които разпознават раково-специфични антигени. Това означава, че изследователите могат да стимулират клетките да разпознават и убиват туморни клетки, които иначе биха избегнали имунна детекция.
CAR-T-клетките и Т-клетките с манипулиран тумор-специфичен T-клетъчен рецептор (TCR) показват анти-туморна активност при някои солидни тумори и хематологични злокачествености.