В последните години имунотерапията се превърна в потенциална стратегия за борба срещу различни видове ракови заболявания. В светлината на тази тенденция особено често се споменават два важни компонента в сигналните пътища на имунния отговор – PD-1 (програмирана клетъчна смърт 1) и PD-L1 (лиганд на програмирана клетъчна смърт 1). PD-1 е белтък от мембраната на клетките, който има роля в ограничаването на имунно – провокираното разрушаване на тъканите в места с активни възпаления. Този рецептор се открива по повърхността на имунните клетки, включително и по повърхността на T – клетките. Рецепторът PD-1 може да се свърже с две други молекули, наречени негови лиганди – PD-L1 и PD-L2, като това взаимодействие намалява способността на активираните Т – клетки да създадат ефективен имунен отговор. По този начин клетките, експресиращи PD-L1 или PD-L2 по повърхността си, се „скриват“ от имунната система и не могат да бъдат унищожени. Изследванията показват, че експресирането на PD-L1 по повърхността на туморните клетки е един от методите им за „маскиране“ и избягване на имунна реакция срещу тях.
Към момента вече са разработени няколко терапии, основаващи се на антитела, насочени към PD-L1 или PD-1. Целта е да се блокира взаимодействието между рецептора PD-1 и лиганда му PD-L1, което позволява на Т – клетките да атакуват туморните клетки и подобрява антитуморния имунен отговор. Установено е, че PD-L1 се експресира при редица тумори – мелнома, глиобластома, рак на белия дроб, бъбреците, главата и шията, стомаха, дебелото черво, панкреаса и други. Потенциал се открива и при хематологични заболявания като множествена меланома, лимфома и левкемия. Одобрените за прилагане имунотерапии в Европа са за меланома и недребноклетъчен белодробен карцином.
Някои от най-големите фармацевтични и биотехнологични компании тестват или имат одобрени продукти в тази област, като част от разработените антитела са nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab Тези имунотерапии удължават живота на пациентите от месеци, в някои случаи, до години в други, като клиничните проучвания за различни терапевтични индикации на тези антитела все още са активни.
За да има положителен ефект от терапията на първо място трябва да се установи дали конкретните туморни клетки експресират PD-L1 в значителни количества. Тази експресия е динамична и може да се променя във времето и да е различна дори и при туморните клетки на един и същи пациент. Всичко това налага разработването на стандартизирани методи за определяне нивото на експресия на молекулата и съответно на популацията от пациенти, при които в най-голяма степен терапията би имала успех . Към момента за тази цел се извършват анализи в патоанатомични лаборатории чрез метода имунохистохимия, като няколко компании вече са разработили и валидирани антитела за диагностични цели. Изходният материал за изследването е фиксирана във формалин и парафинирана туморна тъкан от пациенти с ракови образования, върху която чрез оцветяване се отчита процента на туморните клетки, експресиращи търсената молекула спрямо общия брой туморни клетки. Още не е установен ясен критерии за това кои пациенти се приемат за PD-L1 позитивни – в някои клинични проучвания за такива се считат пациенти с над 1% експресия, за други – тези с над 5%, а в най-голяма част – тези с над 50% експресия. Преценката остава за онколога, отговорен за избора на препоръчителна терапия.
От началото на 2017 година в България вече има активна програма за тестване на пациенти с недребноклетъчен белодробен карцином. Те могат да бъдат насочени за определяне на PD-L1 експресионния статус на тъканни проби от тумора им. При отчитане на високи нива на PD-L1 на тях може да им бъде предложена имунотерапия като алтернатива на конвенционалната химиотерапия.
Източници:
- Lieping Chen and Xue Han, Anti–PD-1/PD-L1 therapy of human cancer: past, present, and future, 2015, J Clin Invest
- Festino L, Botti G, Lorigan P, Masucci GV, Hipp JD, Horak CE, Melero I, Ascierto PA., Cancer Treatment with Anti-PD-1/PD-L1 Agents: Is PD-L1 Expression a Biomarker for Patient Selection?, 2016, Drugs.
- Shailender Bhatia, MD; John A. Thompson, MD, PD-1 Blockade in Melanoma A Promising Start, but a LongWay to Go
- Sara Gandinia, Daniela Massib, Mario Mandalàc, PD-L1 expression in cancer patients receiving anti PD-1/PD-L1antibodies: A systematic review and meta-analysiс, 2016, Critical Reviews in Oncology/Hematology
- Suzanne L. Topalian1, Janis M. Taube2–4, Robert A. Anders4 and Drew M. Pardoll3, Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy, 2016, NATURE REVIEWS | CANCER